- •Ведение
- •Глава 1. Метаболизм чужеродных соединений
- •1.1 Ферменты 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков
- •1.1.1. Цитохромы р450. Структура и функция
- •1.1.2. Множественные формы цитохрома р450
- •1.1.3. Способность цитохромов р450 к индукции
- •1.1.4. Механизм индукции цитохрома р450 1а1
- •1.1.5. Конститутивная экспрессия цитохрома р450 1а2 и его индукция
- •1.1.6. Механизм индукции цитохромов р450 2в и 2с барбитуратами
- •1.2.1. Уридин дифосфатглюкуронозил трансферазы (удt)
- •1.2.2. Глютатион-s-трансферазы (гsт)
- •1.2.4. Сульфотрансферазы
- •1.2.5. Эпоксидгидролаза
- •Глава 2. Распределение, накопление и элиминация токсинов
- •2.1. Органо- и тканеспецифичность в распределении токсинов
- •2.1.1. Печень
- •2.1.2. Почки
- •2.1.3. Кожа
- •2.1.4. Легкие
- •2.1.5. Нервная система
- •2.1.6. Репродуктивная система
- •2.2. Токсикокинетика
- •2.3. Токсикология развития
- •2.4. Методы тестирования биологических эффектов токсинов
- •Глава 3. Современные представления о химическом канцерогенезе
- •3.1. Классификация канцерогенов
- •3.2 Полициклические ароматические углеводороды
- •3.3. Нитрозоамины
- •3.4. Ароматические амины
- •3.5. Афлатоксин в1
- •3.6. Гетероциклические амины
- •3.7. Мышьяк
- •3.8. Тхдд
- •3.9. Курение
- •Глава 4. Повреждение днк и репарация
- •Глава 5. Сигнальная трансдукция
- •5.1. Онковирусы, онкогены и раковые супрессорные гены
- •5. 2. Вирусы, вызывающие рак
- •5. 3. Протоонкогены и онкогены
- •5. 4. Основные пути сигнальной трансдукции.
- •5.4.1. Факторы роста и их рецепторы
- •5.4.2. Механизм действия ras белка
- •5.4.3. Мар киназы
- •5.5. Оксидативный стресс
- •5.6. Теломераза
- •5.7. Раковые супрессорные гены.
- •5.7.1. Rb белок
- •5.7.2.Белок р53
- •Глава 6. Регуляция клеточного деления. Циклины и циклин-зависимые киназы
- •6.1. Периоды клеточного цикла
- •6.2. Понятие ограничительной и сверочных точек
- •6. 3. История изучения клеточного цикла
- •6. 4. Циклин-зависимые киназы и циклины
- •6.5. Регуляция активности Cdk
- •6.6. Ингибирующее фосфорилирование.
- •6.7. Регуляция циклинов
- •Глава 7. Механизмы запрограммированной клеточной гибели. Апоптоз
- •7.1. Морфология апоптоза.
- •7.2. Молекулярно-генетические аспекты апоптоза.
- •7.3. Характеристика белков Вcl-2
- •Заключение
- •Библиографический список
1.1.2. Множественные формы цитохрома р450
Цитохром Р450 обнаруживается во всех организмах, начиная от бактерий. Полагают,
что в процессе эволюции этот фермент появился для конверсии инертных углеводородов
окружающей среды до продуктов, используемых с энергетической и пластической целью, либо
для удаления токсичных гидроперекисей у примитивных организмов, использующих кислород в
клеточном дыхании. В результате процессов дупликации, конверсии, мутации генов
образовалось множество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный,
восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот,
биогенных аминов, лейкотриенов, а также экзогенных соединений, в том числе лекарств,
загрязняющих агентов из окружающей среды, химических канцерогенов.
В настоящее время известно, что цитохромы Р450 млекопитающих представляют собой
структурно и функционально различные изоферменты. Они кодируются суперсемейством генов.
В 1987 г. была разработана классификация Р450, основанная на дивергентной эволюции и
гомологии нуклеoтид/аминокислотной последовательностей. Суперсемейство разделено на
семейства, подсемейства и индивидуальные гены. Цитохромы Р450, имеющие более 40%
гомологии аминокислотных последовательностей объединяют в одно семейство, а имеющие
более 59% гомологии – в одно подсемейство. При составлении номенклатуры не учитывалась
каталитическая активность цитохромов, поэтому члены различных подсемейств могут иметь
перекрывающуюся субстратную специфичность.
Независимо от структуры и хромосомной локализации, цитохромы P450 подразделяют на
конститутивные и индуцибельные. Конститутивные изоформы Р450 постоянно продуцируются
клеткой, независимо от условий роста. В отличие от конститутивных форм, экспрессия
индуцибельных ферментов может контролироваться химическими соединениями. Специфическая
индукция отдельных форм Р450 – одно из важнейших свойств этих ферментов, приобретенных
в процессе эволюции. В настоящее время описано 36 семейств генов Р450, из них 12
обнаружено у млекопитающих. Некоторые формы цитохрома Р450 человека представлены в
таблице 1.
Табл. 1. Цитохромы Р450 человека, окисляющие ксенобиотики
CYP |
Место экспрессии |
Типичные субстраты |
Индукторы |
1A1 |
Вне печени, другие ткани |
Полициклические ароматические углеводороды, Бензо[a]пирен, ТХДД |
Полициклические ароматические углеводороды,курение |
1A2 |
Печень, легкие |
Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1 |
Полициклические ароматические углеводороды, курение |
2A6 |
Печень, легкие |
Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1 |
|
2B6 |
Печень, другие |
Лекарства (циклофосфамид) |
Барбитураты |
2С8 |
Печень |
Бензо[a]пирен, толбутамид, R-мефенитоин |
Барбитураты |
2С9 |
Печень |
Толбутамид, R- и S-мефенитоин варфарин |
Барбитураты |
2С18 |
Печень |
R- мефенитоин |
|
2С19 |
Печень |
R- и S-мефенитоин |
|
2Е1 |
Печень, другие |
Хлорзоксазон, N-итрозодиметиламин, этанол |
Этанол |
2F1 |
Легкие, другие |
Тестостерон, нафтиламин |
|
3A3 |
Тонкий кишечник, печень, другие |
Нифедипин |
Барбитураты |
3А4 |
Печень, другие |
Нифедипин, Тестостерон (6в), циклоспорин |
|
3А5 |
Печень |
Нифедипин |
|
3А7 |
Печень |
Тестостерон (6в), |
|
Наиболее важными ферментами метаболизма канцерогенов являются представители семейства 1
и 2. Цитохромы Р450 семейства 2 и 3 осуществляют главным образом метаболизм лекарств. В
настоящее время практически для всех членов суперсемейства цитохрома Р450 извесны
специфические субстраты, что позволяет использовать их для выявления той или иной формы
цитохрома Р450.