III. Нарушение обмена жира в жировой ткани.

ОЖИРЕНИЕ — это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся патологическим избытком жировой ткани или ТГ в организме. Возможно при 1. Относительной или абсолютной лептиновой недостаточности (первичное ожирение) 2. Эндокринные патологии (вторичное) (См. след. вопрос)

8.Этиология и патогенез ожирения.

1. Первичное ожирение возникает при нарушении гормональной связи между жировой тканью и гипоталамусом. Это генетически опосредованное нейроэндокринное заболевание, его главная черта - абсолютная или относительная лептиновая недостаточность. Известны следующие механизмы резистентности: • нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер; • нарушение переноса гормона транспортными белками; • мутации рецептора лептина (несмотря на продукцию лептина, центр голода продолжает секрецию нейропептида Y); • мутации генов, кодирующих рецепторы к меланокортину. Этиология первичного ожирения 1) Экзогенные факторы: доступность еды и переедание с раннего детства; рефлексы, связанные со временем и количеством еды; усвоенные типы питания (национальные традиции); гиподинамию. 2) Эндогенные факторы: предрасполагающая к ожирению наследственность (ПО чаще заболевают носители гена HLA-B18); конституция жировой ткани; активность жирового обмена; состояние гипоталамических центров сытости и аппетита, дисгормональные состояния (беременность, роды, лактация, климакс) Патогенез первичного ожирения А. Избыточное потребление пищи сопровождается частым повышением глюкозы крови и способствует развитию гиперинсулинизма (стимулирует аппетит, замыкая порочный круг, и одновременно способствует активации липосинтеза).

Б. Формирование чувства голода и насыщения зависит от активности гипоталамических центров, расположенных в вентромедиальных (центр сытости) и вентролатеральных (центр голода) ядрах гипоталамуса. Активность «центра голода» модулируется дофаминергической системой, «центра сытости» — адренергической системой. Одни (опиоидные пептиды: рилизинг — фактор гормона роста, норадреналин, гамма-аминомасляная кислота) увеличивают, другие (кортикотропин-рилизинг фактор, допамин, серотонин) снижают потребление пищи.

В. В регуляции аппетита - пептиды желудочно-кишечного тракта (холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин, глюкагон), являющиеся периферическими медиаторами насыщения

Г. Липостатический гомеостаз обеспечивается путем прямых и обратных сигнальных взаимодействий между гипоталамусом и жировой тканью (с ее гормонами), а также гипоталамусом и ЖКТ. Дифференцировке адипоцитов способствует СТГ, инсулиноподобный фактор роста 1, а сдерживают – тиреоидные гормоны.

Лептин (вырабатывается адипоцитами в «сытом» состоянии) действует на рецепторы вентромедиальных ядер гипоталамуса, через лимбическую долю и ствол мозга контролирует потребление пищи, вызывает чувство насыщения, приводит к повышению расхода энергии за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической НС

1. Лептин вызывает насыщение, стимулируя продукцию тормозных сигналов, адресованных вентролатеральным центрам голода и ЖКТ (теоретически: чем больше лептина, тем меньше потребление пищи). 2. Стимулирует центр теплопродукции, активируя норадренэргический симпатический механизм, который обеспечивает после достижения сытости увеличение затрат калорий. 3. Способствует повышению термогенеза, т.к. активируется норадренэргический липолиз в жировой ткани через b3-адренорецепторы. 4. Под влиянием лептина растут потребление кислорода и основной обмен. 5.Лептин является источником цитокинов.

Изучение лептиновой регуляции у лиц с первичным ожирением показало, что 20% тучных больных имеют абсолютную лептиновую недостаточность, а 80% — относительную (первичная лептинорезистентность) недостаточность действия лептина на гипоталамус, т.е. уровень лептина в крови у таких больных был нормальным или повышенным.

Существует несколько гипотез относительно причин потери чувствительности к лептину: 1. Лептин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. 2. Наличие аномалий в структуре связывающего белка. 3. Аномалия гипоталамических рецепторов. 4. Нарушение суточного ритма секреции лептина.

Таким образом, синдром ожирения следует рассматривать как состояние общей метаболической резистентности к липолитическим влияниям. Формирующаяся при этом нечувствительность тканей к лептину и к инсулину, приводит к патологически высокой активации процессов липосинтеза за счет реактивной гиперинсулинемии.

2.Вторичное ожирение - синдром, возникающий при нарушении соотношения между процессами липолиза и липогенеза, носит симптоматический характер и порождается различными расстройствами (эндокринопатии, опухоли мозга, нарушения мозгового кровообращения и пр.) – на фоне изначально нормальных сигнальных взаимоотношений адипоцитов и гипоталамуса. Вторичное ожирение возникает: а) при недостаточной мобилизации жира, как источника энергии, из депо из-за: - нарушения внутренних связей между корой и подкоркой, - торможения активности симпатической НС, - контузии, травме, когда страдают задние отделы гипоталамуса (гипоталамическое или диэнцефальное ожирение); б) при избыточном образовании жира из углеводов не только при их приеме в больших количествах, но и, например, при избытке инсулина (диабет толстых); в) при снижении функциональной активности многих систем эндокринных органов: гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечной, половых желез и др.: - синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла-Стюарта, - Прадера — Вилли, - Стюарта — Морганьи — Мореля, - Альстрема, - Иценко — Кушинга, - Пархона. По степени увеличения массы тела различают ожирение I степени (масса тела увеличена на 30%); II степени (на 30-50%); III степени (более чем на 50%).

Одним из наиболее распространенных показателей для оценки степени ожирения является индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый: ИМТ= Вес (кг) / [Рост (м)]². Норма значения 18,5-25.

По особенностям морфологии жировой ткани: 1. Гипертрофическое ожирение связано с увеличением размеров адипоцитов (это лабильный фактор, зависимый от питания), чаще встречается в зрелом возрасте. При этом виде ожирения масса тела может увеличиваться в 3 раза. 2. Гиперпластическое ожирение сопровождается увеличением количества адипоцитов. Избыток массы тела при гиперпластическом ожирении может достигать гигантских величин (до 1000%). Следует отметить, что в подростковый и предклимактерический периоды повышается пролиферативная активность преадипоцитов. В зависимости от характера распределения жировой ткани различают: • андроидный (яблочный) тип ожирения, когда избыточные отложения жира располагаются на животе и верхней части туловища (наиболее характерен для мужчин); • гиноидный (грушевидный) тип ожирения, когда избыточные отложения жира располагаются на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища (наиболее характерен для женщин); • смешанный тип ожирения - комбинирует признаки андроидного и гиноидного типов. • висцеральный – избыт. отложение жировой ткани в сальнике, брыжейке, ретроперитонеальной обл. • подкожный – отложение в гиподерме

По этиологии: 1. Экзогенно-конституциональное ожирение (часто относится к первичной форме ожирения). Нарушение пищевого поведения (например, синдром ночной еды, повышенное потребление пищи в ответ на стресс) приводит к отложению избытка жира в организме в соответствии с формулой: Отложение жира = Поступление энергии - Расход энергии. Длительное повышение активности «пищевого центра» ведет к повышению аппетита (гиперфагии) и ожирению. 2. Гипоталамическое ожирение. Является следствием поражения области гипоталамуса. Причиной могут быть перенесенные травмы головного мозга, стойкая внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, менингит, а также врожденные дегенеративные изменения гипоталамической области (например, синдром Фрелиха). 3. Гормональное ожирение. Связано как с гипо-, так и с гиперфункцией желез внутренней секреции и развивается при гипотиреозе, гипофункции половых желез, а также при гиперинсулинизме и гиперкортицизме. В крови таких больных повышается содержание ЛПНП и ЛПОНП, НЭЖК. При гормональном ожирении рано развивается гипертриацилглицеролемия и несколько позже - гиперхолестеринемия. Нарушению обмена липидов сопутствует изменение углеводного обмена: развивается гипергликемия, стимулирующая секрецию инсулина и его предшественника. В свою очередь, секрецию проинсулина и инсулина стимулируют НЭЖК, ЛПОНП, ЛПНП. Усиленный выброс глюкокортикоидов, стимулирующих глюконеогенез, также повышает уровень инсулина в крови.

По патогенезу: 1. Алиментарное ожирение - развивается при чрезмерном потреблении пищи, что может быть обусловлено:

а) нарушением деятельности гипоталамического пищевого центра (абсолютная или относительная лептиновая недостаточность, длительное возбуждение вентролатеральных ядер в результате травм, кровоизлияний, воспаления в диэнцефальной области (по этиологии это экзогенно-конституциональное или гипоталамическое ожирение); б) афферентной импульсацией при частом возбуждении вкусовых рецепторов; в) переходом от активного к малоподвижному образу жизни (в некоторых случаях сохраняется высокий уровень возбудимости пищевого центра, что приводит к систематическому перееданию); г) чрезмерным растяжением стенок желудка при его переполнении - снижает чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, и тормозящие импульсы передаются в пищевой центр только при очень большом скоплении пищи в желудке. д) пожилым возрастом, что объясняется несоответствием между прежним уровнем возбудимости центра голода и меньшими энергозатратами.

2. Метаболическое ожирение обусловлено повышенным синтезом жира из углеводов. В обычных условиях до 30% поступающей в организм глюкозы под действием инсулина превращается в жир. При гиперфункции инсулярного аппарата этот процент возрастает. Аналогичное изменение метаболизма развивается при повышенной продукции пролактина (гормона передней доли гипофиза), глюкокортикоидов (по этиологии это гормональное ожирение).

3. Энергетическое ожирение обусловлено недостаточным использованием жиров в качестве источника энергии. Развивается при гиподинамии в сочетании с хорошим аппетитом, при снижении тонуса симпатической нервной системы и недостаточной продукции жиромобилизующих гормонов (СТГ, тиреоидные гормоны, катехоламины), поскольку задерживается выход жира из депо и использование его в качестве энергетического субстрата (по этиологии соответствует экзогенно-конституциональному или гормональному ожирению).

9.Этиология и патогенез атеросклероза.

К последствиям гиперхолестеринемии следует отнести развитие атеросклероза, ксантоматоза, холестеатоза (отложение холестерина и его эфиров в паренхиматозных органах с последующим развитием цирроза), ожирения, ишемической болезни сердца, рассеянного склероза (наследственные формы накопления холестерина), ретинопатии и др. Атеросклероз (по определению ВОЗ) - это «вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая в себя накопление липидов, липопротеидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения сосудистой стенки». Поражаются артерий мышечного и мышечно-эластического типа. 1. Долипидная стадия характеризуется: 1) гиперхолестеринемией и изменением липидного спектра крови 2) повышением проницаемости эндотелия и проникновением в эндотелиальные микродефекты моноцитов. 2. Стадия липоидоза на фоне снижения липолитической активности сосудистой стенки в интиме откладывается большое количество липидов с последующим разрастанием соединительной ткани. 3. Стадия липосклероза происходит образование атеросклеротической бляшки, в которой отмечается большое количество макрофагов, нагруженных холестерином (так называемые ксантомные клетки, пенистые клетки). 4. Стадия атероматоза В бляшке происходят параллельно два процесса: усиление склероза и распад белковых и липидных масс с образованием детрита. Атеросклеротическая бляшка представляет собой плотную соединительнотканную капсулу, внутри которой расположены массы детрита и кристаллы холестерина. 5. Стадия атерокальциноза бляшка адсорбирует соли кальция, что вызывает ее петрификацию. Интима над ней истончается и разрывается, бляшка изъязвляется и превращается в атероматозную язву.

Факторы риска: 1. Модифицируемые (на которые мы может повлиять): - потребление пищи - гиподинамия - вредные привычки (курение, алкоголизм) 2. Немодифицируемые (не можем на них повлиять) - возраст - пол - наследственная предрасположенность (недостаточность некоторых ферментных систем);

Указанные факторы приводят к гиперхолестеринемии и изменению белково-липидного спектра крови: снижению антиатерогенных ЛПВП и повышению атерогенных ЛПНП и ЛПОНП. Повышение АД сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки и нарушением целостности эндотелиального монослоя, что сопровождается проникновением моноцитов в субэндотелиальное пространство, пропитыванием липидами и белками сосудистой стенки и приводит к развитию атеросклероза.

Принципы патогенетической терапии атеросклероза включают, прежде всего, диету с ограничением употребления липидов, а также применение препаратов, блокирующих проникновение холестерина в клетку и его внутриорганный синтез.

10. Вводно-электролитный обмен. Регуляция, основные механизмы нарушения.

Нарушения водного баланса организма: 1) Отрицательные (сопровождаются обезвоживанием) 2) Положительные (сопровождаются отеками и водянками)

Регуляция водно-электролитного обмена: Нейрогуморальная Питьевое поведение человека обусловлено изменением состояния центра жажды в гипоталамусе, представляющего собой нейроны, чувствительные к ангиотензину-II, в меньшей степени к ангиотензину-III (эти вещества активируют центр жажды), к атриопептину - предсердному натрийуретическому фактору (он снижает активность центра жажды). Жажда бывает обусловлена - возрастанием осмотической концентрации внеклеточной жидкости и раздражением осморецепторов гипоталамуса (это так называемая гиперосмотическая жажда); - сокращением объема циркулирующей крови (ОЦК) и воздействием образующегося при этом ангиотензина-II на центр жажды (гиповолемическая жажда).

Гуморальную регуляцию осуществляют антидиуретическая и антинатрийуретическая системы, главным исполнительным органом которых являются почки. 1. Сенсорами антидиуретической системы служат осморецепторы, основная рефлексогенная зона которых заложена в переднем гипоталамусе. Менее чувствительные осморецепторы печени (от печени по афферентным нервным путям сигналы достигают гипоталамуса). При повышении осмотического давления крови отмечается раздражение осморецепторов, что приводит к увеличению выделения антидиуретического гормона (АДГ) гипоталамусом. АДГ повышает реабсорбцию воды в дистальных канальцах нефрона, при этом диурез уменьшается.

2. Сенсорами антинатрийуретической системы являются волюморецепторы (рецепторы объема) предсердий, адекватным раздражителем для которых служит изменение объема жидкостных сред организма (ОЦК). При уменьшении ОЦК раздражение волюморецепторов сопровождается увеличением секреции надпочечниками альдостерона, который повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и способствует его задержке в организме. Активация секреции альдостерона осуществляется также через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему - РААС. Ренинстимулирующие факторы (уменьшение минутного объема сердца, гиповолемия, гипотонические состояния, ишемия почек, отрицательный натриевый баланс) обеспечивают выработку ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Под влиянием ренина из ангиотензиногена образуется ангиотензин-I. Ангиотензиноген продуцируется печенью и находится в а₂- глобулиновой фракции плазмы. Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из ангиотензина-I в сосудах легких образуется ангиотензин-II - ключевой эффектор в рениновой системе (мощный вазоконстриктор). Действие ангиотензина-II на гипоталамус способствует - активации симпатической нервной системы, что ведет к гипертензии. - в гипоталамусе усиливает продукцию вазопрессина; - в надпочечниках усиливает продукцию альдостерона; - в больших концентрациях он стимулирует глюкокортикостероидогенез, - угнетает ренинообразование (это явление называют «короткой петлей обратной связи» РААС). Выработку ренина также снижают атриопептин и вазопрессин. Время жизни ангиотензина-II в кровотоке короткое - до 2 мин. При последовательном протеолизе он дает ряд производных, среди них - ангиотензин-III, который обладает слабой, сходной с ангиотензином-II биологической активностью. Ангиотензин-II и ангиотензин-III стимулируют синтез минералкортикоида - альдостерона. В почечных канальцах альдостерон способствует реабсорбции натрия. Под влиянием ангиотензинов задержка натрия происходит также в потовых и слюнных железах, тонком и толстом кишечнике. В результате в крови увеличивается содержание натрия - наблюдается гипернатриемия. Это сопровождается раздражением осморецепторов гипоталамуса и увеличением секреции антидиуретического гормона гипоталамусом. АДГ усиливает реабсорбцию воды в дистальных почечных канальцах. Таким образом, в результате активации РААС происходит задержка в организме воды и натрия, что может привести к появлению отеков и водянок.

Атриопептины (предсердный натрийуретический фактор - ПНУФ) синтезируются в секреторных клетках предсердий, ЦНС, легких. Секреция атриопептинов возрастает при гиперволемии, солевой нагрузке, растяжении предсердий. Атриопептины обеспечивают увеличение натрийуреза и диуреза в почках. Атриопептины подавляют функцию РААС, уменьшают секрецию ренина, альдостерона, АДГ, обладают вазодилататорным эффектом, угнетают центр жажды. Таким образом, они предохраняют организм от перегрузки солью и водой.

При различных патологических состояниях (сердечно-сосудистая и почечная недостаточность, голодание и др.) нейроэндокринная регуляция, направленная на поддержание водно-электролитного гомеостаза в здоровом организме, повреждается и может становиться важным патогенетическим звеном, приводящим к серьезным расстройствам обмена воды и электролитов.

10. Обезвоживание. Этиология, механизмы, варианты развития.

Обезвоживание (гипогидрия, дегидратация, эксикоз) развивается в тех случаях, когда потери воды превышают поступление ее в организм. При этом возникает абсолютный дефицит общей воды тела, сопровождающийся развитием отрицательного водного баланса.

По скорости потери жидкости: 1. Быстрая (в течение нескольких часов) потеря жидкости (например, при острой высокой тонкокишечной непроходимости) уменьшаются объем внеклеточного водного сектора организма и содержание электролитов, входящих в его состав (прежде всего ионов натрия). Возмещать потерянную жидкость в этих случаях следует быстро. Основой переливаемых сред должны быть изотонические солевые растворы – изотонический раствор хлорида натрия с добавлением небольшого количества белков (альбумина). 2. Медленно (в течение нескольких дней) развивающаяся дегидратация (например, при резком снижении или полном прекращении поступления воды в организм) сопровождается уменьшением диуреза и потерей значительных количеств внутриклеточной жидкости и ионов калия. Терапия - медленная: в течение нескольких дней вводят жидкости, основным электролитным компонентом которых является хлорид калия (под контролем уровня диуреза, который должен быть близким к норме).

Таким образом, в зависимости от скорости потерь жидкости организмом выделяют 1. острую 2. хроническую дегидратацию. В зависимости от преимущественной потери воды или электролитов выделяют: 1. Гиперосмолярную 2. Гипоосмолярную дегидратацию 3. Изоосмолярная дегидратация (при потере жидкости с эквивалентным количеством электролитов) 1. Гиперосмолярная дегидратация Когда потери воды превышают потери электролитов - повышается концентрация электролитов внеклеточных жидкостей организма и увеличивается их осмолярность. Может развиваться при: - гипервентиляции (большая потеря воды почти без электролитов + газовый алкалоз) - усиленном потоотделении при лихорадке (большая потеря воды с небольшим количеством растворенных электролитов через кожу) - полиурия (при несахарном диабете – много мочи низкой плотности, врожденной полиурии (врожденная пониженная чувствительность почечных канальцев к АДГ) теряется ГИПОТОНИЧЕСКАЯ ЖИДКОСТЬ Концентрация натрия в плазме крови, например, может достигать 160 ммоль/л (норма 135-145 ммоль/л). Увеличивается показатель гематокрита, относительно возрастает содержание белка плазмы крови. В результате повышения осмолярности плазмы развивается дефицит воды в клетках, внутриклеточная дегидратация, что проявляется возбуждением, беспокойством. Появляется мучительное чувство жажды, сухость кожных покровов, языка и слизистых оболочек, повышается температура тела, серьезно расстраиваются функции сердечно-сосудистой системы из-за сгущения крови, ЦНС, почек. 2.Гипоосмолярная дегидратация Потеря электролитов превышает потерю воды. Большое количество солей и воды может теряться при: - некоторых формах нефритов, - болезни Аддисона (недостаточности альдостерона), - полиурии с высокой осмотической плотностью мочи («осмотический» диурез при сахарном диабете) - усиленное потоотделение при повышенных физических нагрузках (с потом выходит много ионов хлора и натрия) - многократная рвота и поносы при гастроэнтеритах, долго незаживающие свищи желудка, протока поджелудочной железы теряется ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ ЖИДКОСТЬ Возникает внеклеточная гипоосмия и переход воды в клетки с последующим клеточным отеком.

3.Изоосмолярная дегидратация Потери жидкости с обширных обожженных и травмированных поверхностей тела. Таким путем возможны значительные потери из организма воды с малым содержанием солей, т.е. потери гипотоничной жидкости. В этом случае вода из клеток и плазмы крови переходит в интерстициальный сектор, увеличивая его объем. При этом содержание электролитов там может не измениться. При острых стремительных потерях соков желудочно-кишечного тракта (при стенозе привратника, острой бактериальной дизентерии, холере, язвенном колите, высокой тонкокишечной непроходимости) изменения осмолярности и состава внеклеточной жидкости практически не происходят. При этом возникает солевой дефицит, осложненный потерей эквивалентного количества жидкости. Развивается острая изоосмолярная дегидратация. Изоосмолярная дегидратация может развиться также при обширной механической травме, массивных ожогах поверхности тела и др. При данном виде обезвоживания (изоосмолярная дегидратация) потеря воды организмом происходит в основном за счет внеклеточной жидкости (до 90% объема потерянной жидкости), что крайне неблагоприятно сказывается на гемодинамике из-за быстро наступающего сгущения крови. При быстром обезвоживании организма теряются главным образом интерстициальная жидкость и вода плазмы крови. При этом имеет место сдвиг воды внутриклеточного сектора в интерстициальный. При обширных ожогах и травмах вода из клеток и плазмы крови перемещается в интерстициальный сектор, увеличивая его объем. После сильной кровопотери вода быстро (от 750 до 1000 мл за сутки) перемещается из интерстициального водного сектора в сосуды, восстанавливая объем циркулирующей крови.

Нарушения функций органов и систем организма при изоосмолярном обезвоживании проявляются быстрее и протекают тяжелее, чем при гиперосмолярной дегидратации - прогрессивно уменьшается масса тела, падает артериальное и центральное венозное давление, уменьшается минутный объем сердца, расстраивается деятельность центральной нервной системы, нарушается выделительная функция почек. Быстро нарастают апатия и адинамия, расстраивается сознание и возникает коматозное состояние.

Виды обезвоживания: