13.2.2. Нелетучие растворители

Глицерин (Glycerinum) СзН₅(ОН) — бесцвет­ная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха.

В фармацевтической практике применяют не абсо­лютный глицерин (так же, как этанол), а 86—90 % водный раствор с относительной плотностью 1,224— 1,235. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чи­стый или дистиллированный, первого сорта при усло­вии разбавления водой до относительной плотности 1,225—1,235. Расчеты проводят по формуле:

где т — количество глицерина дистиллированного, г;

х — количество глицерина разведенного, г; а — плот­ность глицерина дистиллированного, г/мл; Ь — плот­ность глицерина разведенного, г/мл; 1 —плотность воды.

Количество воды для разведения глицерина нахо­дят по разности: у = х — т, где у — количество воды, мл; х и т — см. выше.

Пример. Со склада в аптеку поступил глицерин дистилли­рованный плотностью 1,261 г/мл в количестве 5 кг. Для полу­чения из него глицерина медицинского плотностью 1,235 г/мл про­водят расчеты.

5000 — " >’²⁶¹ - ⁽¹'²³⁵-¹⁾

1,235 (1,261 — 1)' Отсюда

1,235-0,261-5000 , — 5405,4.

1,261-0,235

Следовательно, для получения глицерина медицинского к 5000,0 г глицерина дистиллированного необходимо добавить 405,4 мл воды (5405,4 — 5000= 405,4).

Проверяют концентрацию глицерина в аптеках рефрактометри­ческим метолом- показатель преломления 86—90 % глицерина со­ставляет от 1,4524 до 1,4584.

Растворяющая способность глицерина во многом определяется наличием в его молекуле трех гидрок­сильных групп. Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных ма­слах. В глицерине легко растворяются: кислота бор­ная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидро­карбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной контамина­ции, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

Ввиду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях.

Масла жирные (Olea pinguia) — смесь гли­церидов высших жирных кислот — прозрачные, обыч­но более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В ап­течной практике используют масла: миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persico- rum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ опреде­ленными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йод­ным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко — в эфире и хлороформе. Они широко при­меняются в качестве растворителей неполярных и малополярных 'лекарственных веществ: камфоры, мен­тола, кислоты бензойной, фенола, тимола, некоторых витаминов (табл. 13.1).

Кроме того, масла растительные находят примене­ние в технологии линиментов, мазей, а также некоторых инъекционных растворов.

Масла растительные биологически безвредны, фар­макологически индифферентны, но, к сожалению, обладают невысокой химической стабильностью. При­сутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и дру­гие продукты. Масла приобретают неприятные вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и раз­личные микроорганизмы усиливают эти процессы. По­этому масла растительные следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохлад­ном^ защищенном от света месте.

М а ело вазелиновое — парафин жидкий (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) —продукт пе­реработки нефти, представляет собой смесь предель­ных углеводородов от СюН₂2 до С15Н32. Это бесцвет­ная, прозрачная, маслянистая жидкость, без вкуса и запаха.

Как и все предельные углеводороды, масло вазе­линовое характеризуется большой химической инерт­ностью, нерастворимо в воде и этаноле, но смешива­ется во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслами растительными, кроме касторового. По раст­воряющей способности масло вазелиновое сопоставимо с маслами растительными. Однако лекарственные ве­щества, в молекуле которых содержатся спиртовые, фенольные гидроксилы и другие полярные группы, растворяются в нем значительно хуже, чем в маслах растительных (см. табл. 13.1).

>* .2

^Е 2 о *f*

'(J О С Э <0 •-*

< < < m и о Q

е I .§ 5¹ I

8 =3 ■§

• X X сО

• х х

• X X СО

00 <м — ю

за?

U -j

о. 3

та й>

I ^ со 05 ' СО СЧ

Щ ш о

СЧ СО

I я

- I

I I

£ °

О С

> о

о .с

z а.

СО

I <о °

3

с_

Е

п .

Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарст­венных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и те­плообмену, что при воспалительных процессах, безу­словно, нежелательно.

По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности масло вазелиновое в тех­нологии неводных растворов применяют реже, чем масла растительные. Более широко оно используется при изготовлении мазей.

Хранят масло вазелиновое в закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Димексид (Dimexiduin) — диметилсульфо- ксид— SO—(СН₃) ₂ — сероорганическое соединение, производные серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метальными группами. В фармацевтическую практику вошел сравнительно недавно. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специфиче­ским запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с этанолом, ацетоном, глицерином, хло­роформом, эфиром, маслом касторовым. С водой сме­шивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 об­разует с водой гидрат, что сопровождается значитель­ным выделением тепла.

Как видно из данных табл. 13.1, в димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной химической природы. Очевидно, это обусловлено вы­сокой полярностью димексида (диэлектрическая про­ницаемость— 49,0 при температуре 25 °С), а также способностью образовывать ассоциаты, соединения включений (аддукты) и другими свойствами.

Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные тка­ни, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противо­воспалительное и жаропонижающее действие, а также обладает антимикробной активностью. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют предвидеть более широкое его применение в технологии различных лекарственных форм: эмуль­сий, линиментов, мазей, а также говорить о возмож­ности снижения доз лекарственных веществ в раство­рах, изготовленных на димексиде.

Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Полиэтиленокси д-400 (Polyaethylenoxy- dum-400) ПЭО-400, полиэтиленгликоль-400 — продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды Н(ОСН₂СНг)9—ОН. Это бесцветная, прозрачная, вяз­кая, гигроскопичная жидкость со слабым характер­ным запахом и сладковатым вкусом. Установлены его биологическая безвредность, антимикробная стабиль­ность. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе, практически не растворим в эфире. В то же время в ПЭО-400 хорошо растворяются лекарственные вещества мало и трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора и др. (см. табл. 13.1.). Интересно отметить, что даже не чистый ПЭО-400, а его водные растворы резко увеличивают растворимость некоторых веществ.

Так, фурацилин в 26 % растворе ПЭО-400 раст­воряется в 25 раз лучше, чем в воде дистиллиро­ванной.

ПЭО-400 обладает высокой осмотической актив­ностью, поэтому его применение в технологии раство­ров, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей, весьма перспективно. Необходимо иметь в виду, что ПЭО-400, так же как и другие полиэти- леноксиды, несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др., поэтому техноло­гическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с лекарственными веществами.

Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) относятся к силиконовым полимерам и представляют собой поли- этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущест­венно из смеси полимеров линейной структуры (CzHsbSi—О—Si(C₂H5)n — О—Si(С2Н5)₃, где среднее значение п равно соответственно 5 и 12. Они смеши­ваются во всех отношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым, а также маслами растительны­ми. Не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Растворимость неполярных лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол раст­воряется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюда­ется для камфоры, фенола и др. Силиконовые жид­кости хорошо зарекомендовали себя в качестве защит­ных средств для кожи. За рубежом широко применя­ются в форме примочек, лосьонов, кремов и т. д.

2. ТЕХНОЛОГИЯ НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ

Изготовление растворов на неводных растворите­лях и водных растворов характеризуется однотипно­стью технологических стадий: растворение, фильтро­вание, упаковка, оформление. В то же время каждая из этих стадий в технологии неводных растворов имеет свои ■ особенности, обусловленные главным образом физико-химическими свойствами растворителей.

Изготовление растворов лекарственных веществ на этаноле регламентируется ГФ и инструкцией по изго­товлению жидких лекарств массообъемным методом (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.).

Если в рецепте не указана концентрация этанола, то в соответствии с указанием ГФ применяют 90 % этанол. Исключение составляют 5 % и 10 % растворы йода, которые готовят по прописи ГФ X, а также некоторые растворы, имеющие другую нормативно­техническую документацию — приказ № 435 (табл. 13.2.).

Таблица 13.2. Этаноловые растворы

Наименование раствора и его концентрация	Концентрация этанола, %
Solutio Iodi 1 %, 2 %	96 %
Solutio Hydrogenii peroxydi 1,5 %	96%
Solutio Citrali 1 %	96%
Solutio Acidi salicytici 1 %, 2 %	70%
Solutio Acidi borici 0,5 %, 1—3 %, 5 %	70%
Solutio Viridis nitentis 1 %, 2 %	60%
Solutio Methyleni coerulei 1 %	60%

Поскольку в аптеки, как правило, поступает 95— 96 % этанол, а также этанол более высокой концен­трации, то разбавление его водой до нужной крепости является обязанностью провизора-технолога. При этом необходимо помнить, что при смешивании этанола с водой наблюдается явление контракции — уменьшение объема смеси по сравнению с суммой объемов исход­ных жидкостей вследствие образования спиртогидра- тов разного состава. Одновременно выделяется тепло, температура смеси повышается. Так, при смешивании 1000 мл этанола и 1000 мл воды получается не 2000 мл смеси, а всего лишь 1930 мл. Учитывая явление контр­акции, разбавление этанола водой до нужной крепости требует проведения предварительных расчетов. Для этого служат алкоголеметрические таблицы ГФ XI: таблица № 3 — для получения спирта различной кре­пости при 20 °С; таблицы №4 и 5, показывающие количества в миллилитрах при 20 °С воды и спирта различной крепости, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30, 35, 40, 45 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95 %.

Кроме того, для расчетов можно использовать фор­мулу разбавления:

где X'—количество крепкого этанола, мл; у— коли­чество этанола желаемой концентрации, мл; А — кон­центрация крепкого этанола, %; В— желаемая кон­центрация, %.

Рассчитанное количество этанола помещают в мер­ную посуду и доливают водой до нужного объема. При отсутствии необходимой мерной посуды коли­чество воды для разбавления этанола рассчитывают по алкоголеметрической таблице № 35. Например, не­обходимо приготовить 2 л 70% этанола из 96,5%, полученного аптекой со склада. По таблице № 5 (ГФ XI) находят, что для этого следует смешать 1450,8 мл 96,5 % этанола и 603,& мл воды.

Поскольку предметно-количественный учет в апте­ках ведут-по массе, одновременно производят пересчет объемных единиц в весовые. Пользуясь таблицей № 7, приложение 8, приказа Минздрава СССР № 434 от 30.01.81 г., показывающей соответствие объемов (мил­лилитры) этанола различной концентрации маЛе (граммы) -96,5% спирта (при температуре 20 °С), находят, что 1450,8 мл 96,5 % этанола соответствуют 1168,4 г (по массе), о чем и делают запись в книге учета этанола.

Аналогичные расчеты проводят при изготовлении

растворов лекарственных веществ на этаноле любой другой концентрации, результаты пересчета отмечают на обратной стороне рецепта.

Все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массообъемным методом.

Номенклатура лекарственных веществ и их кон­центрация в растворах этанола отличаются большим разнообразием. При этом следует иметь в виду, что растворение сухих ингредиентов в этаноле, так же как и в воде, сопровождается увеличением объема. Не­большое количество лекарственных веществ — менее 3 % от общего объема — вытесняет незначительное количество растворителя, укладывающееся в допусти­мые нормы отклонения.

Rp.: Laevomycetini 0,5 Acidi salicylici 1,0 Spiritus aethylici 70 % 50 ml M.D.S. Протирать лицо утром и вечером

Учитывая летучесть этанола, а также снижение его растворяющей способности при разбавлении водой, левомицетин и кислоту борную помещают непосред­ственно в сухой отпускной флакон, затем отмеривают 50 мл 70 % этанола, закупоривают и взбалтывают до растворения, В случае необходимости процеживают через сухой тампон из ваты.

Для обеспечения точной концентрации раствора с содержанием лекарственных веществ 3% и более не­обходимо, по аналогии с водными растворами, исполь­зование мерной посуды или проведение предваритель­ных расчетов количества этанола с учетом коэффи­циента увеличения объема (КУО) спиртовых раство­ров (приказ Минздрава СССР № 114 от 30.01.81 г.).

Rp.: Novocaini 2,0 Mentholi 3,0 Anaesthesini 1,0 Camphorae 2,5 Tincturae Capsici 10 ml Spiritus aethylici 100 ml M.D.S. Растирать коленные суставы

Если не учесть прирост объема при растворении прописанных лекарственных веществ, то объем раство­ра увеличится на 7,2 мл^I. Для сохранения прописанной концентрации новокаина, ментола, анестезина, камфо­ры их необходимо растворить в 92,8 мл 90 % этанола, затем добавить 10 мл настойки перца стручкового.

Изготовление растворов на нелетучих растворите­лях (в отличие от растворов на этаноле) проводят по массе. Это растворы лекарственных веществ на глице­рине, маслах растительных, масле вазелиновом и других нелетучих растворителях.

Масса таких растворов складывается из суммы масс лекарственных веществ и массы растворителя.

Учитывая, что растворение в вязких растворителях протекает медленно, целесообразно проводить его при нагревании с учетом свойств лекарственных веществ.

Rp.: Natrii tetraboratis 20,0 Glycerini 80,0

M.D.S. Смазывать слизистую оболочку рта

В сухой флакон помещают натрия тетраборат, тарируют на технических аптечных весах и отвешива­ют глицерин, укупоривают и подогревают на водяной бане до полного растворения. Процеживают (в случае необходимости) через рыхлый тампон из ваты.

Rp.: Iodi 1,0

Kalii iodidi 2,0 Aquae destillatae 3 ml Glycerini 94,0

M.D.S. Раствор Люголя для смазывания слизистой оболочки глотки

Во флакон оранжевого стекла отмеривают воду дистиллированную и растворяют в ней калия йодид, затем йод и флакон тарируют на технических атпечных весах, отвешивают глицерин и взбалтывают до полу­чения раствора.

Rp.: Iodi 10,0

Dimexidi ad 100,0

M.D.S. Смазывать ногти и стопы ног

В сухой флакон оранжевого стекла помещают

0. г йода кристаллического, тарируют флакон и отве­шивают 90,0 г димексида. Йод очень легко (1:1) растворяется в димексиде, поэтому подогревания не требуется.

Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10 % 100,0 M.D.S. Растирать суставы ног

В сухой флакон отвешивают 90,0 г масла подсол­нечного, затем добавляют 10,0 г камфоры (пахучее вещество), укупоривают и подогревают на водяной бане (температура не выше 40—50°С, так как кам­фора летуча) до полного растворения. Процеживают только в случае необходимости через рыхлый тампон из ваты или марлю.

В технологии растворов на комбинирован­ных растворителях прежде всего ориентиру­ются на растворимость лекарственных веществ (см. табл. 13.1), а также учитывают свойства отдельных растворителей — летучесть, вязкость и соответственно : выбирают наиболее целесообразные технологические приемы и их последовательность. В расчетах принима­ют во внимание различные способы дозирования эта-

• нола, эфира, глицерина, жирных и вазелинового масел, димексида и др. Кроме того, объем, вытесняемый лекарственными веществами, в случае необходимости -вычитают из объема того растворителя, который обла­дает наибольшей растворяющей способностью по от­ношению к данному лекарственному веществу.

Rp.: Acidi salicylici 1,0

Solutionis Acidi borici 3 % 50 ml Aetheris 30,0

Spiritus aethylici 70 % 50 ml

M.D.S. Протирать кожу лица утром и вечером

Из прописанных лекарственных веществ кислота борная легко растворима в горячей воде (1 : 3), кисло­та. салициловая мало растворима в воде (1:500), но легко — в 70 % этаноле (1 : 5,5) и эфире (1 : 2). Среди •растворителей эфир обладает наибольшей летучестью. В соответствии с указаниями «Инструкции по приго­товлению жидких лекарств массообъемным методом» (Приказ Минздрава СССР № 434 от 23.05.72 г.) его дозируют по массе, воду дистиллированную и эта­нол — по объему.

В сухом флаконе в 50 мл 70 % этанола растворяют кислоту салициловую и добавляют приготовленный в подставке 3 % раствор кислоты борной в воде дистил­лированной в количестве 50 мл. В последнюю очередь добавляют 30,0 г эфира. Объем приготовленного рас­твора с учетом плотности эфира (0,7160 г/мл) состав­ляет 141,9 мл.

Rp.: Resorcini

Acidi salicylici ana 3,0

Camphorae 1,0

Solutionis Tannini 2 % 50 ml

Glycerini 20,0

Spiritus aethylici 50 ml

M.D.S. Смазывать пораженные участки кожи 3 раза в день

Лекарственные вещества в прописи отличаются различной растворимостью. Резорцин и танин легко растворимы в воде и этаноле, резорцин хуже раство­рим в глицерине. Кислота салициловая и камфора очень мало растворимы в воде и легко в этаноле, кам­фора трудно растворима в глицерине. Кроме этого, следует учитывать летучесть 90 % этанола, вязкость глицерина, который дозируют по массе.

Содержание лекарственных веществ в растворе около 8 %, в связи с этим количество воды рассчи­тывают с учетом КУО лекарственных веществ^I. В под­ставке в 47 мл воды растворяют танин и резорцин, процеживают. В сухом отпускном флаконе в 50,0 мл 90 % этанола растворяют кислоту салициловую и кам­фору. Растворы сливают и в последнюю очередь до­бавляют 20,0 г глицерина, при необходимости проце­живают. Объем полученного раствора— 119,3мл (относительная плотность глицерина 1,2300 г/мл).

Rp.: Analgini 2,0 Butadioni 0,5 Furacilini 0,3 Dimexidi 30,0 Spiritus aethylici 50 ml

M.D.S. Смазывать пораженные участки кожи

Растворимость анальгина и фурацилина в димекси- де значительно выше, чем в этаноле. Бутадион, наобо­рот, легко растворяется в этаноле и хуже в димек- сиде.

Во флакон отвешивают 30,0 г димексида и рас­творяют в нем анальгин и фурацилин. В подставке в 50 мл 90 % этанола растворяют бутадион. Оба раство­ра сливают вместе и взбалтывают. При необходимости процеживают через тампон из ваты. Объем раствора 77,2 мл (относительная плотность димексида 1,1014 г/мл ).

2. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА И ТЕХНОЛОГИИ НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ

Совершенствование качества неводных растворов прежде всего связано с расширением ассортимента растворителей, хорошо растворяющих большинство лекарственных веществ, химически и фармакологи­чески индифферентных, обеспечивающих необходи­мую биодоступность и высокую стабильность, а сле­довательно, увеличение сроков годности.

Кроме того, общая тенденция к снижению исполь­зования в технологии лекарственных форм этанола, обладающего наркотическим действием, ограничение применения масел растительных, легко прогоркающих и являющихся продуктами питания, ставит вопрос об их замене другими растворителями. В связи с этим большой интерес представляет внедрение в практику аптек ПЭО-400 и силиконовых жидкостей, характери­стика которых дана ранее, а также поиск новых, пер­спективных растворителей.

Большое значение для качества неводных раство­ров имеет совершенствование упаковки, обеспечиваю­щей как надлежащее хранение, так и удобство приме­нения.

Унификация прописей неводных растворов, расши­рение внутриаптечной заготовки и связанное с этими вопросами более широкое применение средств малой механизации будут способствовать как повышению производительности труда, так и качества лекарствен­ных препаратов.

Контрольные вопросы и задания

1. Сравните растворяющую способность, степень химической и фармакологической индифферентности, антимикробную стабиль­ность этанола, хлороформа, эфира, глицерина, масел раститель­ных и масла вазелинового, димексида. Сделайте вывод, какие из них в большей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных веществ?

2. Сопоставьте состав и свойства этанола, масла подсолнечного, ПЭО-400, масла вазелинового. Какие из этих растворителей более стабильны при хранении и почему?

3. При поступлении в аптеку 96,5 % этанола глицерина дистилли­рованного возникает необходимость в их разбавлении. Чем и почему отличаются расчеты по разбавлению этих растворителей?

4. Какие технологические приемы, применяемые при изготовлении этаноловых растворов, способствуют сохранению растворяющей способности этанола и обеспечению выписанной концентрации лекарственных веществ?

5. Расчеты, дозирование лекарственных веществ и растворителя, растворение, фильтрование, упаковка и оформление — все эти стадии применимы для любых растворов. Какие специфические особенности отличают каждую из этих операций при изготовле­нии этаноловых растворов и растворов на нелетучих раствори­телях?